一線 NAs 抗病毒治療可將大部分 CHB患者HBV DNA降低至20IU/ml以下。近年來(lái)，采用更高靈敏度的PCR技術(shù)仍可發(fā)現(xiàn)部分患者存在低水平的病毒血癥^[1]。LLV現(xiàn)象日益凸顯，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)LLV患者存在短期或者長(zhǎng)期的臨床危害，并與CHB患者的預(yù)后有關(guān)，因此，應(yīng)更加重視LLV患者并積極進(jìn)行干預(yù)及治療，通過(guò)持續(xù)定期進(jìn)行高靈敏度HBV DNA檢測(cè)，早發(fā)現(xiàn)、早治療，有助于患者從LLV轉(zhuǎn)變?yōu)橥耆�病毒學(xué)應(yīng)答，以期降低發(fā)生肝硬化、失代償期肝病、HCC的風(fēng)險(xiǎn)^[2]。

低病毒血癥的定義：

精準(zhǔn)界定：低病毒血癥通常指慢性乙型肝炎患者接受抗病毒治療一段時(shí)間后，血清 HBV DNA持續(xù)處于低水平復(fù)制狀態(tài)，一般定義為HBV DNA定量介于20-2000IU/mL 之間。這一界定并非絕對(duì)，不同檢測(cè)試劑靈敏度差異可能影響結(jié)果判斷，臨床醫(yī)生需結(jié)合所采用檢測(cè)方法的下限進(jìn)行綜合評(píng)估。

隨著檢驗(yàn)技術(shù)靈敏度的提高，高精度HBV DNA檢測(cè)在臨床逐漸被廣泛使用，其定量下限（Lower Limit of Quantification，LLOQ）可以達(dá)到10IU/ml或20IU/ml，有助于早期發(fā)現(xiàn)處于LLV的患者^[3] 。

對(duì)于正在接受抗病毒治療的患者，應(yīng)嚴(yán)格按照指南要求定期復(fù)查 HBV DNA并且建議使用靈敏度可達(dá)到10-20IU/ml檢測(cè)手段，一般初始治療的第1個(gè)月，每1-2周復(fù)查1次，后續(xù)每3個(gè)月復(fù)查。若連續(xù)2-3次檢測(cè)發(fā)現(xiàn) HBV DNA處于疑似低病毒血癥范圍，如一位服用恩替卡韋1年的患者，常規(guī)3個(gè)月復(fù)查時(shí)，HBV DNA結(jié)果在300IU/mL左右徘徊，換用靈敏度達(dá)10-20IU/mL的進(jìn)口試劑復(fù)測(cè)后，確診為低病毒血癥。

HBV DNA檢測(cè)靈敏度影響完全病毒學(xué)應(yīng)答及預(yù)后：

2019年9月—2022年2月在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院接受核苷（酸）類似物（NAs）治療≥48周且經(jīng)普敏HBV DNA檢測(cè)（檢測(cè)下限100IU/mL）結(jié)果為低于檢測(cè)下限的慢性乙型肝炎（CHB）患者，進(jìn)一步行cobas高敏HBV DNA檢測(cè)（檢測(cè)下限10IU/mL,PCR-熒光法，cobas 6800/8800檢測(cè)系統(tǒng)，羅氏診斷產(chǎn)品有限公司），結(jié)果顯示有超過(guò)50%(圖1)的患者沒(méi)有達(dá)到真正意義的CVR，其HBV DNA定量為10-99IU/mL，并且這部分患者炎癥損傷水平（尤其ALT水平）、qHBsAg水平、pgRNA陽(yáng)性率以及HBeAg 陽(yáng)性率均顯著高于CVR（HBV DNA>10IU/mL）組（表2）。因此，cobas高敏HBV DNA定量檢測(cè)對(duì)于發(fā)現(xiàn)潛在慢性HBV感染VLVL患者具有重要意義，可作為HBV精準(zhǔn)治療策略的臨床參考指標(biāo)之一。臨床醫(yī)師不應(yīng)忽視這部分患者，需及時(shí)行cobas高敏HBV DNA檢測(cè)^[4]。

圖1普敏HBV DNA陰性患者用cobas高敏HBV DNA檢測(cè)結(jié)果分布

表2　VLVL 組和CVR 組臨床特征比較

肝臟炎癥與纖維化評(píng)估：一旦確診低病毒血癥，全面評(píng)估肝臟狀況刻不容緩。需進(jìn)行肝功能全套檢查，關(guān)注轉(zhuǎn)氨酶（ALT、AST）、膽紅素、白蛋白等指標(biāo)變化，判斷肝臟炎癥活動(dòng)程度。同時(shí)，借助肝臟瞬時(shí)彈性成像、肝纖維化四項(xiàng)等無(wú)創(chuàng)檢查，或必要時(shí)進(jìn)行肝穿刺活檢，了解肝臟纖維化分期。研究表明，約30%的低病毒血癥患者存在不同程度的肝纖維化進(jìn)展，其中5%-10%已處于肝硬化前期，即使肝功能指標(biāo)看似正常，也不能忽視潛在纖維化風(fēng)險(xiǎn)。

肝癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：低病毒血癥患者仍是肝癌發(fā)生的高危人群。應(yīng)定期檢測(cè)甲胎蛋白（AFP），每3-6個(gè)月一次，結(jié)合肝臟超聲檢查，必要時(shí)加做 CT或MRI增強(qiáng)掃描，排查肝癌。臨床數(shù)據(jù)顯示，低病毒血癥持續(xù)2年以上者，相較于病毒持續(xù)轉(zhuǎn)陰患者，肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加2-3倍，特別是年齡超過(guò)40歲、男性、有肝癌家族史等高危因素疊加時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)更高。

1)擴(kuò)大抗病毒治療適應(yīng)癥，及時(shí)啟動(dòng)抗病毒治療：我國(guó)最新指南^[5]明確建議：對(duì)于血清HBV DNA陽(yáng)性，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)持續(xù)異常>正常值上限(ULN)，且排除其他原因所致者，建議抗病毒治療；對(duì)于血清HBV DNA陽(yáng)性者，無(wú)論ALT水平高低，只要符合下列情況之一，建議抗病毒治療：(1)有乙型肝炎肝硬化家族史或HCC家族史；(2)年齡>30歲；(3)無(wú)創(chuàng)指標(biāo)或肝組織學(xué)檢查，提示肝臟存在明顯炎癥(G≥2)或纖維化(F≥2)；(4)HBV相關(guān)肝外表現(xiàn)(如HBV相關(guān)性腎小球腎炎等)。

2)監(jiān)測(cè)療效，及時(shí)發(fā)現(xiàn)低病毒血癥并調(diào)整治療方案：‍我國(guó)最新指南^[5]明確建議：CHB患者應(yīng)用為恩替卡韋(ETV)、富馬酸替諾福韋酯(TDF)、為富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)或艾米替諾福韋(TMF)治療48周，只要高敏HBV DNA可檢出者，排除依從性和檢測(cè)誤差后，可調(diào)整NAs治療。乙型肝炎肝硬化患者應(yīng)用ETV、TDF或TAF治療24周，若高敏HBV DNA仍可檢出，排除依從性和檢測(cè)誤差后，建議調(diào)整NAs治療。

3)停藥或臨床治愈的判斷依據(jù)之一：我國(guó)最新指南^[5]明確指出：臨床治愈(或功能性治愈)的標(biāo)準(zhǔn)之一是HBV DNA檢測(cè)不到。

1) 早期評(píng)估、定期監(jiān)測(cè)：乙型肝炎LLV可遵循早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)原則，主要表現(xiàn)在抗病毒治療前早期充分評(píng)估是否存在LLV的危險(xiǎn)因素，時(shí)刻警惕LLV的發(fā)生，對(duì)于有潛在風(fēng)險(xiǎn)的患者提前干預(yù)，定期監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)，當(dāng)LLV長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)存在時(shí)，應(yīng)分析其原因，并且盡早選擇最佳干預(yù)措施。

2) 優(yōu)化治療策略、精準(zhǔn)化治療：LLV患者應(yīng)優(yōu)化治療方案，施行個(gè)體化治療策略，包括增加藥物劑量、換用或加用另一種一線NA、換用或加用聚乙二醇干擾素(PEG-IFNα)等方案。

3) 進(jìn)一步提高患者依從性：發(fā)生LLV后，詢問(wèn)患者抗病毒藥物依從性非常重要，對(duì)于一部分LLV患者，良好的依從性、正確服藥方式及適宜劑量等均會(huì)改善CHB患者的治療效果。

[1]石宇婧,丁銀,敖玲,等. 極低病毒血癥：抗乙型肝炎病毒治療過(guò)程中需要關(guān)注的臨床新問(wèn)題[J]. 中華肝臟病雜志, 2021,29(12):1147-1150.

[2]鄧亞,張珊,紀(jì)冬. 慢性乙型肝炎低水平病毒血癥的研究進(jìn)展[J]. 傳染病信息,2021,34(4):342-346.

[3]韓寧,嚴(yán)麗波,唐紅. 慢性乙型肝炎治療過(guò)程中低病毒血癥的臨床意義和管理策略[J]. 中華肝臟病雜志, 2021,29(12):1139-1143.

[4]邱功欽,謝丹,陳姿任,等. 高敏PCR在HBV極低病毒載量的慢性乙型肝炎患者中檢測(cè)的臨床意義[J]. 臨床肝膽病雜志, 2024,40(3):483-488.

[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì). 慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)[J]. 中華肝臟病雜志, 2022,30(12):1309-1331.